Después de la conquista española, en la época de la colonia 1,740, los pueblos que integran el actual departamento, pertenecían unos a la provincia de Sololá: Santa Cruz del Quiché, Lemoa, Jocopilas, Santo Tomás Chichicastenango, Ilotenango, Jocotenango, San Andrés Sacaba, Zacualpa y Joyabah y el resto a Totonicapán, pero no existían Chiché, Patzité y Canillá.

En el año 1,832 por disposiciòn del gobernante Dr. Mariano Gálvez, se mandò a levantar el "Atlas guatemalteco" en el que aparecen los departamentos de Sololá y Totonicapán con los municipios de Quiché.

El 12 de agosto de 1,872 el entonces presidente de Guatemala Miguel García Granados por Acuerdo Gubernativo No. 72, dispuso formar el nuevo departamento de Quiché, cuya cabecera departamental ordenò que fuera Santa Cruz del Quiché, donde siglos anteriores había tenido su asiento el imperio K'iche' que dominò y sojuzgò a muchos pueblos del norte y occidente de Guatemala, pero sucumbiò al poderío de los conquistadores españoles en 1,524 bajo el mando de Pedro de Alvarado que mandò acabar con la ciudad de "Utatlán", incendiándola y ejecutando a los reyes "Oxib Quej" y "Belejep Tzí".
En este departamento nacen los dos ríos mas caudalosos del país, el Motagua que nace con el nombre de Sepelá en Chichicastenango y el Usumacinta, que nace en Santa Cruz del Quiché, al pasar por Sacapulas toma el nombre de Negro y al llegar al límite entre Quiché y Baja y Alta Verapaz se convierte en el Chixoy que le dá energía a la planta hidroeléctrica "Chixoy" que surte de energía eléctrica a buena parte del país, al entrar al límite entre Petén y México se convierte en el Usumacinta.

Los municipios del norte presentan clima frío, por la influencia de una parte de las montañas del sistema de Los Cuchumatanes, mientras que los del oriente son de clima cálido por el bajo relieve del sistema de la sierra de Chuacús.