iniciación del reordenamiento de la cadena β del TCR. La respuesta proliferativa temprana de los timocitos a SCF se ve aumentada por la presencia de IL-7, citoquina que es producida por las células que conforman el estroma. IL-1 e IL-7, así como TNF-α, están involucradas en la maduración de los precursores tempranos de los timocitos CD3CD4-CD8- hacia el estado de células pro-T que luego pueden dar origen a linfocitos T funcionalmente competentes. IL-2 induce el receptor de alta afinidad para IL-2 en forma autocrina en los timocitos y regula la fase proliferativa temprana permitiendo el pasaje de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. IL-2 participa además en la posterior diferenciación de las células T. El estudio de los receptores para las citoquinas en los timocitos, demostró que los receptores para IL-1, IL-2 e IL-4 están regulados en el desarrollo y que su expresión está coordinada con la producción de IL-1 por las células estromales y la producción de IL-2 e IL-4 por los timocitos. Finalmente, las citoquinas influencian también el reordenamiento del receptor de los linfocitos T (TCR).
secreción de citoquinas por estas células accesorias depende de la naturaleza del antígeno, de la vía de introducción del antígeno así como de la concentración del antígeno. IL-12, IFN-γ e IL-4 juegan un papel crítico en la diferenciación hacia una u otra subpoblación de linfocito Th. Hasta hace poco se pensaba que los macrófagos, las células T NK1.1+ y los mastocitos eran los responsables de la producción temprana de estas citoquinas. Sin embargo, eosinófilos, neutrófilos, células epiteliales, células dendríticas y keranocitos producen y pueden guardar grandes cantidades de éstas y otras citoquinas en función del estímulo que ellas reciben. No se conocen aún marcadores de superficie específicos de Th1 o Th2, aunque la molécula CD30 es un buen candidato para las células Th2. Las células Th1 y Th2 tienen diferentes requerimientos para la proliferación y activación. Las células Th1 usan IL-2 como factor de crecimiento autocrino y casi no responden a IL-4. Las células Th2 usan IL-4 como factor de crecimiento autocrino pero también proliferan en respuesta a IL-2. Las células Th2 pueden ser activadas en ausencia de CPA por anticuerpos dirigidos contra TCR/CD3, pero necesitan IL-1 como coestímulo para proliferar. La IL-1 regula positivamente la producción de IL-4, así como la expresión del IL-2R. Se desconoce si aumenta la expresión del IL-4R. Aparentemente IL-4 aumenta la expresión del IL-1R. Se puede concluir de esto último que IL-1 e IL-4 son interdependientes. Las células Th1 no requieren IL-1 como coestímulo para su proliferación y no expresan el receptor para esta citoquina. Las células Th1 y Th2 regulan mutuamente su actividad a través de la producción de citoquinas inhibitorias de la proliferación de una u otra subpoblación. IFN-γ e IL-4 son antagónicas en el desarrollo de células Th2 o Th1, respectivamente. Es así como, IFN-γ inhibe la proliferación de Th2, mientras que IL-10 inhibe la proliferación de Th1 mediante la inhibición de la producción de IFN-γ. Esta regulación puede ocurrir también a nivel de las células efectoras activadas por estas subpoblaciones. Por ejemplo, en la producción de diferentes isotipos de inmunoglobulinas, IL-4 induce la producción de IgE, mientras que IFN-γ induce la producción de IgG2a. De manera general Th1 regula negativamente la producción de anticuerpos inducida por las células Th2 en las células B.
4.2.2. Células Th1 y Th2 Polarización de las células T "helper" Los linfocitos T maduros producen citoquinas en respuesta a una estimulación antigénica. La producción de citoquinas por los linfocitos T activados depende de las señales que recibe del microambiente constituido por las células presentadoras de antígeno (CPA) y células accesorias de la respuesta inmune. En ratón y humanos, estudios realizados con clones de células Th (CD4+) han demostrado la existencia de al menos 2 subpoblaciones de células Th: Th1 y Th2. Estas subpoblaciones difieren en el espectro de citoquinas que ellas secretan una vez que son activadas: Los linfocitos LTh1 secretan IL-2, IFNγ, TNF-β y los Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-10. Se ha demostrado además que las células T CD8+ y algunas células Tγδ tienen patrones de secreción de citoquinas similares a Th1 y Th2, aunque no secretan IL-2. La polarización de los linfocitos T se debe a una secreción temprana de citoquinas por células que participan probablemente en la inmunidad natural, como son macrófagos, células NK y en algunos casos incluso células epiteliales. La
226
Sin título-2
226
5/26/06, 10:25 AM