Inmunidad antitumoral
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Inmunidad antitumoral
- 2. Generalidades: • Los tumores se originan de la proliferación y diseminación de células transformadas malignas. • La mortalidad de los tumores esta dada por su proliferación descontrolada, su resistencia a la apoptosis y capacidad de invasión • La metástasis es vital en tumores
- 3. • “Vigilancia Inmunitaria” propuesto en los años 50s por MacFarlane Burnet: • Señala que una función del sistema inmune es reconocer y destruir clones de células transformadas antes de formar tumores y destruir tumores ya formados. • Se respalda porque los estados de inmunodeficiencia como SIDA van ligados a mas tumores.
- 4. • Aunque las células tumorales derivan del anfitrión dichos desencadenan inmunidad en su contra • La presencia de inflamación alrededor de células tumorales histológicamente tiene mejor pronóstico. • Se han experimentado trasplantando linfocitos T de un ratón tumoral a otro y dicho genera rechazo tumoral.
- 5. • La inmunidad no logra impedir con frecuencia el desarrollo de tumores debido a: • 1-las células tumorales proceden de las propias del anfitrión • 2-las respuestas inmunes potentes son en contra de tumores por virus y por cancerígenos • En los tumores espontáneos su inmunidad es débil.
- 6. • 3-el tumor crece muy rápido y puede superar el control del sistema inmune • 4-tumores tienen mecanismos de evasión inmune • Las células tumorales deben expresar antígenos que sean reconocidos como extraños para desatar inmunidad.
- 7. Antígenos Tumorales: • Antes se clasificaban en 2 formas: • 1-Antígenos específicos de tumores • 2-Antígenos asociados a tumores: • (Ag que se expresan en células normales cuya expresión esta mal regulada en los tumores). • Se utilizan como marcadores e inmunoterapia.
- 8. • Identificación de Ag tumorales: • 1-Ag tumorales reconocidos por TCD8 , se clonan dichos TCD8 reactivos y los usan como sondas para identificar específicamente AG relevantes o sus genes. • Esto se utilizo en melanomas, Un método novedoso es el SEREX (análisis serológico de la expresión del ADN recombinante).
- 9. Producto de genes mutados: • Los oncogenes y genes supresores de tumores mutados expresan proteínas que son reconocidas como Ag tumoral • Muchos tumores expresan genes cuyos productos son necesarios para la transformación o el mantenimiento del tumor. (BCR-ABL, C-MYC, RAS).
- 10. • Los genes sufren translocaciones, deleciones, inserciones que afectan su actividad regulatoria. • Los productos de los genes se producen en citosol de cels. tumorales y pueden entrar a la vía del MHC1. • También CPA fagocita y expresa por MHC-2
- 11. • Al ser estos proteínas de genes mutados son anómalos y no hay tolerancia ante dichas y estimulan inmunidad antitumoral. • En experimentos se han utilizado p53 mutado para inducir TCD8 y respuesta de rechazo • Un cancerígeno (benceno) al producir mutaciones aleatoriamente en los genes sus tumores pueden expresar todos diferentes tipos de Ag tumorales.
- 12. • Y la vía del MHC-1 presentar péptidos de cualquier lugar del citosol de cada tumor. Ag tumorales-proteínas no mutadas pero expresada de forma anómala: • Algunos Ag tumorales son proteínas normales que se expresan en baja cantidad y en tumor lo hacen en mucha cantidad. • Como la tirosinasa de melanocitos (vacunas en melanoma).
- 13. • Al estar en poca cantidad ni se reconoce ni hay autotolerancia inmunitaria • MAGE de melanomas, normalmente son expresados en trofoblasto y testículos pero no en otros tejidos y están asociados a varios tumores. (mama, próstata, pulmón, vejiga) • No son productos de genes mutados, se desconoce su función.
- 14. Antígenos de Virus oncógenos • Virus como VPH 16 y 18, Epstein Barr sus Ag están en citosol y son procesados vía MHC-1 • Los virus generan mutaciones aleatoriamente sino en forma muy especifica por ello todos los tumores de un mismo virus expresan el mismo Ag tumoral.
- 15. • Sobre todo la vigilancia inmunitaria se da en estos tumores virales y desatan respuesta enérgicas • Por ello la vacuna contra el VPH o la de VHB. • EL retrovirus humano HLV-1 induce la Leucemia de Cels. T del Adulto. al infectar TCD4 y generar inmunosupresión.
- 16. Antígenos Oncofetales: • En el feto se expresan ciertos AG que luego con el crecimiento dichos son reprimidos pero se pueden reactivar en tumores. • No hay pruebas de que sean inductores o dianas de respuesta humoral. • Son CEA y AFP entre otros.
- 17. CEA (CD66) • Proteína glucosilada de membrana de la superfamilia de Ig • Sirve de adhesión intercelular, se expresa normal en cels. De tubo digestivo en 1er y 2do trimestre y se reduce al crecer. • Aumenta en Cáncer de 1-colon 2-pancreas 3-estomago y mama y edos. inflamatorios crónicos.
- 18. Alfafetoproteína: • Glucoproteína de plasma sintetizada en saco vitelino e hígado fetal • Se sustituye por albúmina y AFP se reduce • Su aumento en cáncer hepático y testicular y defectos de cierre de tubo neural.
- 19. Antígenos específicos de tejidos: • Expresan los tumores Ag que son específicos de cels. Donde se originan, los llamados Ag de diferenciación • Ag específicos de linajes celulares y son posibles dianas para inmunoterapia e identificar sitio de origen. Al ser propio y no mutado no induce gran inmunidad. • Como CD20 y CD10 (CALLA) de linfocitos B
- 20. Antígenos glucolipídicos y glucoproteinicos alterados: • La mayoría de tumores humanos expresan cantidades mayores o anómalas de glucolipídos y glucoproteinas de superficie • Pueden ser marcadores y dianas de tratamiento antitumoral • Sobre todo mucinas y gangliósidos.
- 21. • Los gangliósidos GM2 GD2 y GD3 en neuroblastomas, melanomas, y sarcomas • Mucinas como CA-19-9 y CA 125 son marcadores de cáncer de ovario • MUC-1 en cáncer de mama • Se piensan utilizar dichos antígenos como terapia antitumoral y marcadores.
- 22. Resp. Inmune antitumoral • Los principales antitumorales son los LTCD8-MHC-1 (perforina y granzima) • Los Ag tumorales se expresan por CPA o por fagocitosis de cels. Tumorales para vías MHC-2 y MHC-1 • Una vez generados LTC efectores pueden destruir sin necesidad de coestimulación.
- 23. • Se quiere utilizar las CPA estimuladas con Ag (cultivadas) como vacunas para estimular respuesta antitumoral. • Los TCD4 pueden liberar TNF-a e IFN-G par aumentar expresión de MHC-1 • Una inactivación génica de IFN-g en ratones aumenta incidencia de tumores en ratones.
- 24. • También se producen Anticuerpos contra Ag tumorales y estos destruyan por complemento o CCDA (por PMN y macrófago) • Hay pocos datos que respalden respuestas humorales realmente eficaces frente a tumores. • La inmunidad humoral sobre todo se ha examinado en experimentos no se ha demostrado in vivo su eficacia.
- 25. Evasión de inmunidad por tumores • La edición tumoral: la respuesta inmune impone presiones que obligan al desarrollo sobre todo de variantes de cels. tumorales poco inmonogénicas. • Por ello los tumores en sistema inmune sano se hacen menos inmunógenos con el tiempo. • Se cree que la edición tumoral es la base del surgimiento de tumores que escapan de la “vigilancia inmune”
- 26. Mecanismos Intrínsecos de evasión: • 1-Tumores muy proliferadores pueden perder los genes que codifican los Ag tumorales o expresión de MHC-1 por mutaciones o deleciones de genes. • 2-Los Ag tumorales queden enmascarados del reconocimiento inmune por moléculas de glucocáliz como ácido siálico o mucopolisacáridos.
- 27. • 3-evitan respuestas mediadas por TCD4 al reprimir genes que codifican B7-1 y B7-2 coestimuladores • 4-Algunos tumores expresan FAS-L (contraataque) y favorecer expresión de CTLA-4 y PD-1 al no estimular bien lo innato con coestimuladores en baja cantidad que se unan a dichos inhibidores. • 5-Muchos tumores liberan TGF-B e IL-10 apagando la respuesta inmune
- 28. Mecanismos extrínsecos de evasión: • 1-Los macrófagos asociados al tumor (TAM) que favorecen crecimiento tumoral (liberan VEGF y TGF-B PGE2 e IL-10) • 2-Aumento de TCD4-CD25-FOXP3 en tumores (al eliminarse en ratones aumenta inmunidad antitumoral) • 3-Las cels. Supresoras mielocíticas (MDSC)
- 29. • Las MDSC son precursores de mielocíticos suprimen respuesta antitumoral por medio de IL-10, NOSi Arginasa. • Las MDSC se acumulan en lugares de inflamación crónica. • Aumentan la cantidad de linfocitos T-Reg.
- 30. Inmunoterapia antitumoral. • Vacunas con células dendríticas, AG tumorales purificados, cels. tumorales muertas, con coestimuladores, citocinas y de vectores víricos. • Para aumentar la respuesta inmune contra el tumor mediada por LTC-CD8+ • Sobre todo funcionan las vacunas con virus atenuados o Ah víricos. Como VPH.
- 31. • El método con citocinas (IL-2, GM-CSF) no ha sido muy exitoso en vacunas , también se ha utilizado grandes dosis de IL-2 en tumores sobre todo en melanoma y cáncer renal • IFN-A para melanomas, linfomas y leucemias (aumenta MHC-1 y del NK, suprime proliferación celular) • TNF-A e IFN-g casi no se utilizan por efectos adversos graves.
- 32. • Anticuerpos anti CTLA-4 y anti PD1 junto con la vacuna, pueden inducir autoinmundad. • Sustancias que estimulen la inflamación como el BCG (cáncer de vejiga) en focos de crecimiento tumoral. • Transferencia de linfocitos T y anticuerpos antitumorales (inmunoterapia pasiva) no induce inmunidad prolongada.
- 33. • Otra es genoterapia con el TCR específicos de un Ag tumoral se les pone a los linfocitos T de un paciente • Aislar linfocitos NK y cultivarlos con IL-2 y infundirlos de nuevo al sujeto para regresiones tumorales. (Tx celular adoptivo). • Tx con anticuerpos monoclonales como antiCD20, CD25, HER2-NEU (trastuzumab-Ca de mama).
- 34. • Otros son las Inmunotoxinas (Ab + toxina diftérica) no muy buenas y efectos adversos importantes. • Anticuerpos anti EFG, VEGF y otros factores de crecimiento. • El sistema inmune innato puede ayudar al crecimiento tumoral. Como en estados de inflamación ´crónica por H. Pylori.